放射肿瘤学的进展与未来

1放疗临床的进展与未来

1.1远距离放疗

1.1.1粒子放疗

（质子/重离子治疗）近十年来，粒子放疗（质子/重离子治疗）在全球发展迅速，患者数及治疗中心不断增加，成为肿瘤放疗发展的一个热点。质子/重离子治疗相对于光子治疗具有明显的剂量学优势，不但可以更好地保护浅层组织，还能完全避免照射深层组织， 减少肺、心脏、食管和脊髓等危及器官的照射。

近年来粒子放疗的实践表明，粒子放疗治疗肿瘤的放射不良反应比光子小，特别适合于儿童肿瘤放疗，能减少放射线对儿童生长发育的抑制和放射诱导的第二原发恶性肿瘤发生概率。对心肺功能差的老年患者或对光子放疗不敏感的肿瘤，如颅底肿瘤、眼部肿瘤、黑色素瘤、软组织肉瘤和大体积的肿瘤，粒子放疗更为有效和安全。

目前，粒子放疗技术仍然是一个正在快速发展中的技术，在技术方面还存在不少问题，尚需要进一步提高，包括图像引导放疗技术的应用；对肺癌、肝癌随呼吸运动的控制，特别是笔形扫描技术；最佳的照射分割剂量、总剂量和总照射时间。这些将是未来粒子放疗发展方向和研究的热点。

1.1.2图像引导技术

高质量影像学信息是对肿瘤组织实施精准放疗的基础。医学影像技术的发展使得肿瘤与正常组织的关系更清晰，放疗靶区的勾画更精确，放疗疗效和损伤判断更明确。图像引导技术包括解剖影像引导技术（EPID、CBCT、超声、MRI等）和功能影像引导技术（PET-CT、乏氧显像、EGFR显像、灌注显像等）。解剖影像引导技术发展日趋成熟，而功能影像引导技术目前发展如火如荼，是未来发展的热点和方向。

目前图像引导技术通常采用的是 MV 级或 KV 级锥形束 CT。这种方式有时很难充分显示肿瘤组织和正常组织的差异，更难以区分神经、肌肉等软组织结构。MRI 具有 CBCT 难以比拟的优势，如可识别软组织结构，多序列的生物功能影像，将其与放疗结合，便是 MRI 引导的放射治疗——核磁引导放疗。该种图像引导技术具有精准摆位、靶区运动管理、快速在线自适应计划的特点，可实现精准放疗。

通常肿瘤组织内各部分因为血液供应、代谢状态和增殖活性等不同，其放射敏感性也不同。基于CT影像的放疗技术不能反映放射敏感性的差异，给不均质的肿瘤靶区以均匀剂量照射，势必造成某些区域照射剂量不足而导致肿瘤复发。功能（分子）影像技术，是用影像的手段非侵入性地对与放射敏感性有密切关系的靶分子显像，从而获得反映肿瘤靶区的生物学特征和放射敏感性分布的图像。基于功能影像的放疗技术可以做到对敏感性不同的靶区差别化照射，最大限度杀伤肿瘤细胞和保护正常组织。

目前研究最多的功能显像有FDG PET图像（代谢显像）、FETNIM PET图像（乏氧显像）和PD153035 PET图像（EGFR显像）等。PET显像技术是目前主要的功能、代谢显像技术，它将CT与PET融为一体，由CT提供病灶的精确解剖定位，而PET提供病灶详尽的功能与代谢等分子信息，具有灵敏、准确、特异及定位精确等特点。表皮生长因子受体（EGFR）在许多恶性肿瘤发生突变或表达增加，与肿瘤细胞的放射敏感性关系密切。EGFR显像可以反映肿瘤细胞放射敏感性的差异，有利于指导精准化和个体化放疗。乏氧显像可通过放疗前的乏氧程度或放疗前后乏氧程度的变化趋势指导调强放疗，预测放疗疗效。

不管是解剖影像还是功能影像，单一模态的图像往往不能提供医生所需要的足够信息，因此需要将不同模态的图像融合在一起，以得到更丰富的信息，了解病变组织或器官的综合信息。多模态融合的目的在于充分显示形态成像方法的分辨力高定位准确这一优势，克服功能成像中空间分辨力和组织对比分辨力低的缺点，最大限度挖掘影像信息，提高放疗精确性。

1.1.3非常规分割放疗

目前放射治疗已经从常规分割放疗进入非常规分割放疗时代，包括立体定向放射治疗/消融治疗（stereotactic body radiotherapy,SBRT/steretactic ablative radiothempy,SABR）、超分割或加速超分割放疗、剂量雕刻放疗等。SBRT/SABR相对于常规分割具有分次剂量高，治疗时间短（2~3周），生物效应高、治疗效果和正常组织保护好的优势。2015年，张玉蛟教授在柳叶刀杂志发文证实，I期可手术NSCLC，SBRT可以达到与手术相当的治疗疗效和更低的治疗副反应。随后在2018年9月，发表在JAMA Oncology的一个单臂2期多中心临床试验RTOG 0618证实，无创SBRT可以替代手术在可手术早期肺癌患者中获得较高的胸内肿瘤控制率，且毒副反应较低。未来，SBRT或许可以代替早期肺癌手术切除，这需要随机III期临床试验来进一步证实。

剂量雕刻放疗是以功能影像为基础，定量或半定量判断复发风险，对肿瘤区域给予异质性的剂量分布照射。剂量雕刻放疗，一方面保证肿瘤局部高剂量，另一方面保护脊髓、肺等重要器官，同时通过对肿瘤不同部位进行异质性剂量分割照射，实现个体化、精准化和科学化照射。对于大体积肿瘤，当SBRT/SABR无法实现时，可行剂量雕刻下的加速超分割放疗，以提高肿瘤的放射敏感性，保证治疗的安全性。自2010年开始，我院便开展肺癌剂量雕刻下的加速超分割放疗（每天2次，每周5天）。随访发现，采用剂量雕刻放疗治疗的局部晚期NSCLC患者，总生存和局部控制率高，毒副反应可耐受，其结果在2017年WCLC会议进行壁报交流。

1.1.4六维治疗床

随着SBRT 技术的广泛应用，照射位置的准确性成为治疗的关键。影像引导放疗技术可以监测到内靶的摆位偏差，要求治疗床能够自动在线修正。正常情况下，摆位偏差往往是六个自由度方向的，而普通治疗床只有x、y、z 三个方向的直线运动和治疗床整体绕等中心的旋转运动。六维治疗床有 x、y、 z 三个方向的直线运动和绕 x、y、z 三个方向的旋转运动，从而到达从6个自由度都可调整患者体位的目的，进而提高修正摆位误差的精度。未来，六维治疗床的应用将会越来越广泛。

1.1.5非共面照射技术

常规放疗技术分共面照射和非共面照射两大类。共面照射是指所有照射野的中心轴均分布在同一个平面内，而非共面照射指有一个或一个以上的射线束轴不在该平面的情况。SBRT/SRS通常采用4~12个共面野照射。加速器单平面旋转（共面照射）形成的空间剂量分布往往较差，而非共面照射较共面照射更为立体化，靠机架和治疗床在照射过程中的联合运动，实现非共面的连续照射，可缩短摆位时间和治疗时间。目前的非共面照射技术的放射治疗设备层出不穷，主要有TrueBeam system、Edge system、Cyber Knife System等。未来非共面技术发展，将从初级非共面技术到高级非共面技术发展。

1.2近距离放疗技术

1.2.1术中放疗

术中放疗是在手术中对于非根除性肿瘤、可疑非根除性肿瘤或手术不能切除的肿瘤，术中给予肿瘤和残留病变及可能产生转移或复发部位一次或多次大剂量照射。术中放疗的发展经历了近百年的历史，最早使用是在1909年。此后，由于早期使用的射线能量低、穿透力差，效果不明显，曾一度停滞发展。直到1964年技术设备改良后，术中放疗技术才逐步成功应用于临床。

术中放疗融合了“外科治疗”和“放射治疗”的双重优势，已成为治疗多种恶性肿瘤的有效手段。术中放疗与传统的术后放疗相比，有两大优势：一是高效、精准。术中放疗可以充分暴露被照射区，并可直视肿瘤组织，精确设定照射野。二是有效保护正常组织。术中放疗直接作用于肿瘤部位，并利用高能电子线及各类限光筒，放射剂量在达到最大剂量点深度后急剧跌落，有效避免术后放射相关并发症。

术中放疗目前已经发展成熟，未来的发展方向应该是 “量身定做”的个体化术中放疗方案，包括模型引导的术中放疗和分子引导的术中放疗，以及术中放疗与外照射的联合治疗。

1.2.2组织间插值治疗和放射性粒子植入治疗

组织间插植治疗是将放射源利用插植针引入到肿瘤瘤体内或被肿瘤侵犯的组织中，利用放射源释放出的放射线在最近的距离内，对肿瘤进行破坏的一种近距离治疗技术。组织间插值治疗最大优点在于肿瘤组织本身得到高剂量的照射，而周围正常组织受量较小，对外照射难以控制的、难治的头颈部肿瘤具有独特的优势。放射性粒子植入治疗对头颈部、腹腔、盆腔肿瘤术后或放疗后复发及术中无法完全切除的肿瘤如脑瘤、胰腺癌和胆管癌等是最有效地手段之一。

1.3放疗与其他治疗手段联合的综合治疗

1.3.1同步放化疗

既往同步放化疗主要用于不能手术的局部晚期恶性肿瘤。目前，同步放化疗的适应症已经从局部晚期发展为寡转移晚期肿瘤。对于寡转移恶性肿瘤，同步放化疗相对于单纯化疗可以明显提高患者的局部控制率和远期生存，其应用和研究也越来越广泛。2008~2013年间，我科采用同步放化疗治疗64例寡转移NSCLC患者。患者客观缓解率达70.3%，中位生存26个月，3年生存率超过30%。在另一项回顾性对照研究中，我们对比了晚期食管癌同步放化疗和单纯化疗的疗效。研究结果证实，放疗的加入明显提高了患者的近期疗效和生存时间，且未明显增加患者的不良反应。2018年8月发表在Journal of NCCN杂志的一项研究回顾性分析4 795例局部晚期不可手术的胃癌患者，其中单纯化疗3 316例 (69.2%)，同步放化疗1 479例 (30.8%)。接受同步放化疗治疗的患者2年生存率为28.3%，而接受化疗的患者2年生存率为21.5%。Wang等回顾性分析3 169例晚期宫颈癌患者发现，同步放化疗较单纯化疗能显著提高患者的总生存率。

1.3.2新辅助放化疗

新辅助放化疗是目前恶性肿瘤综合治疗最主要的模式之一。近年来，有较多高水平临床研究和高质量文章发表。在食管癌的新辅助放化疗中，近几年，国内和国外均有大样本、多中心临床研究开展（NEOCRTEC 5010和CROSS），其结果分别发表在JCO和Lancet，证明无论是国内食管癌还是国外食管癌，无论是鳞癌还是腺癌，新辅助放化疗相对于手术均有明显的优势，进而确立了食管癌新辅助放化疗的地位。尽管食管癌新辅助放化疗的地位已经确立，但仍然存在许多不确定的问题，将是未来研究的切入点，包括：（1）术前放疗的分割方式（大分割短疗程 vs 常规分割长疗程）；（2）术前放疗的最佳剂量（40Gy vs 更高）；（3）术前放疗的适宜照射范围？关于术前放疗的分割方式，我们开展了一项回顾性对照研究，对比术前大分割和术前常规分割的疗效、副反应和费用，结果显示了大分割放疗在不增加治疗副反应的同时，有效的缩短了住院时间，降低了放疗费用和治疗总花费。

1.3.3放疗联合免疫治疗

放射治疗可以通过扩大T细胞的免疫库（疫苗接种效应）、将T细胞吸引至放疗部位（归巢效应）、使受照射的细胞更易被T细胞介导的细胞杀伤（脆弱性影响），从而与免疫治疗药物产生协同作用。

免疫治疗和放疗之间的协同作用已经成为恶性肿瘤研究项目中的一个热门领域，目前已有多个放疗联合免疫的临床试验开展。2017年新英格兰杂志一篇文献报道，Ⅲ期非小细胞肺癌放化疗后durvalumab免疫维持治疗可以显著延长患者的生存时间。接受免疫维持治疗的患者中位无进展生存期16.8个月，而安慰剂仅有5.6个月。接受durvalumab的患者3或4级不良事件发生率29.9%，而安慰剂组为26.1%；其中最常见的3或4级不良事件是肺炎（分别为4.4%和3.8%）。2018年年初，JCO杂志的一项I期研究显示帕博利珠单抗联合多部位SBRT治疗晚期实体瘤安全可行、初显疗效。研究采用SBRT照射2~4个转移灶（不覆盖所有的转移灶）。在完成SBRT后7天接受免疫治疗。共入组了79例患者，总体的ORR为13.2%，中位OS为9.6个月，中位 PFS为3.1个月。该研究为放疗联合免疫治疗提供了前瞻性的临床证据。

目前的临床试验和实践大多依靠经验来制定放疗分割模式、免疫治疗剂量以及二者联合次序等，并没有充分的循证医学证据。放疗联合免疫的抗肿瘤模式能真正通过基础理论向临床实践转化，仍然需要不断的尝试和探索，但免疫放疗的模式必然在未来肿瘤治疗中发挥重要作用。